Antiepileptika

Antiepileptika sind eine wesentliche Säule der modernen Epilepsiebehandlung. Durch die Vielzahl der molekularen Wirkmechanismen können sie in Mono- oder Kombinationstherapie die Anfallshäufigkeit der meisten Epilepsiesyndrome bei guter Verträglichkeit nachhaltig senken. Mehrere Wirkstoffe zeigen außerdem eine gute Wirkung in der Therapie chronischer bzw. neuropathischer Schmerzen oder als Stimmungsstabilisatoren in der Therapie psychiatrischer Erkrankungen. Dies stellt für Carbamazepin, Gabapentin, Pregabalin und Valproinsäure wichtige Indikationen dar. Antiepileptika haben einen sehr engen therapeutischen Bereich und ihr Wirkspiegel wird durch zahlreiche Arzneimittelinteraktionen beeinflusst, insbesondere auch durch wichtige Vertreter der eigenen Wirkstoffklasse wie z. B. Carbamazepin oder Phenytoin. Daher erlauben nur Therapien unter Kontrolle des Wirkspiegels ein schnelles und sicheres Erreichen des therapeutischen Wirkspiegels bei Optimierung der Verträglichkeit.

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Allgemeine Regeln zur Wirkstoffspiegel-Bestimmung

Medikamentenspiegel sollten prinzipiell im Steady State (Fließgleichgewicht) und Talspiegel bestimmt werden. Ein Steady State wird nach Ablauf von 5 Eliminations-Halbwertzeiten des verabreichten Wirkstoffes erreicht. Den Talspiegel erreichen Sie mit einer Blutabnahme unmittelbar vor erneuter Medikamenteneinnahme. Insbesondere wird eine Bestimmung der Wirkstoffkonzentration im Serum angeraten bei:

  • fehlendem, vermindertem oder verzögertem Therapieerfolg
  • Fragen hinsichtlich der Patientencompliance
  • Komorbiditäten
  • unerwünschten Arzneimittelwirkungen oder Anzeichen toxischer Wirkungen
  • Polymedikation bzw. Verdacht auf Arzneimittelinteraktionen
  • Verdacht auf genetische Polymorphismen im Arzneimittelstoffwechsel.

Wirkung

Moderne Antiepileptika wirken über eine Hemmung der exzitatorischen und Steigerung der inhibitorischen neuronalen Aktivität. Auf molekularer Ebene wird dies über eine Vielzahl pharmakologischer Wirkmechanismen erreicht, wobei die einzelnen Wirkstoffe vereinfachend einem Hauptmechanismus zugeordnet werden können:

  • Hemmung bzw. Inaktivierung spannungsabhängiger Na+- und Ca2+-Kanäle
  • Inhibition von NMDA- und AMPA-Rezeptoren
  • allosterische/direkte Aktivierung von GABAA-Rezeptoren
  • Hemmung der GABA-Transaminase
  • Interaktion mit synaptischen Strukturproteinen (SV2A, CRMP-2)
  • Hemmung der Carboanhydrase

Aus den Wirkmechanismen lassen sich zum Teil aber auch unerwünschte Wirkungen ableiten, z.B. proarrhythmogene Eigenschaften durch Inhibition kardialer Ionenkanäle oder psychotische Symptome durch NMDA-/AMPA-Rezeptor-Antagonismus. Strukturell ähnliche Substanzen zeigen wiederum charakteristische Nebenwirkungen, z. B. Hyponatriämie bei Carbamazepin, Eslicarbazepin und Oxcarbazepin. Für einige Wirkstoffe sind seltene, aber schwere unerwünschte Wirkungen beschrieben worden, z. B. aplastische Anämie und Leberversagen bei Felbamat, bzw. Gesichtsfeldeinschränkungen bei Vigabatrin.

Pharmakokinetik

Nach oraler Gabe werden Antiepileptika meist rasch mit maximalen Serumkonzentrationen innerhalb von 1 - 4 Stunden resorbiert; Carbamazepin (Tmax ca. 9 Stunden) bzw. Oxcarbazepin und Rufinamid (Tmax ca. 6 Stunden) sind wesentliche Ausnahmen. Ein relevanter Einfluß von Nahrungsmitteln auf die Resorption ist für Rufinamid, Stiripentol und Sultiam beschrieben.

  • Gabapentin, Pregabalin und Vigabatrin werden überwiegend unverändert renal ausgeschieden.
  • Carbamazepin, Ethosuximid, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Stiripentol werden überwiegend durch Cytochrom CYP450-Enzyme metabolisiert, Rufinamid wird unabhängig von CYP450-Enzymen verstoffwechselt.
  • Lamotrigin wird überwiegend direkt durch UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT) glucuronidiert und ausgeschieden, der aktive Metabolit Oxcarbazepin (10-OH-Carbazepin) wird sowohl über Glucuronidierung als auch primär renal eliminiert.
  • Valproinsäure wird direkt durch UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT) glucuronidiert und ferner über mitochondriale beta-Oxidation und CYP450-Enzyme metabolisiert.
  • Felbamat, Lacosamid, Levetiracetam, Sultiam, Topiramat und Zonisamid werden sowohl primär renal eliminiert als auch durch verschiedene hepatische Enzymsysteme in unterschiedlichem Ausmaß metabolisiert.

Die klinisch relevanten Details zu Pharmakokinetik, Wirk­spiegel und Metabolismus sind in Tabelle 1 dargelegt.
 

Taballe 1

Wirkstoff Muttersubstanz - Metabolit Therapeutischer Bereich Eliminations-
Halbwertzeit		 Frühester Zeitpunkt des Steady State Hauptenzyme des
Stoffwechsels
(inklusive Metabolite)
Brivaracetam6 Brivaracetam 0,5 – 5,3 mg/l 11 h 2 d Renal, CYP2C8
Carbamazepin1 Carbamazepin 4 – 12 mg/l 10 – 20 h 5 d CYP3A4, CYP2C8, CYP1A2, Pgp
Carbamazepinepoxid Epoxid-Hydrolase
Eslicarbazepin-
acetat1		 Eslicarbazepin 10 – 35 mg/l 20 – 40 h 8 d Acetyl-Amid-
Deacetylasen
Ethosuximid5 Ethosuximid 40 – 100 mg/l 33 – 55 h 11 d CYP3A4
Felbamat2 Felbamat 30 – 80 mg/l 15 – 23 h 5 d Renal, CYP3A4
Gabapentin3 Gabapentin 2 – 20 mg/l 5 – 7 h 3 d Renal
Lacosamid2 Lacosamid 1 – 10 mg/l 10 – 15 h 3 d CYP2C9, CYP2C19,CYP3A4
Lamotrigin2 Lamotrigin 3 – 15 mg/l 14 – 104 h 22 d UGT
Levetiracetam2 Levetiracetam 10 – 40 mg/l 6 – 8 h 2 d Renal, Pgp
Mesuximid4 Mesuximid 10 – 40 mg/l 1 – 3 h 8 – 17 d CYP2C19, CYP3A4, UGT
Desmethyl-Mesuximid 36 – 45 h 9 d
Oxcarbazepin1 Oxcarbazepin Σ 10 – 35 mg/l* 5 h 2 – 8 d Arylketon-Reduktase
10-OH-Carbazepin 10 – 20 h 4 d Renal, UGT
Perampanel6 Perampanel 180 – 980 µg/l 48 - 105 h 22 d CYP3A4
Phenobarbital5 Phenobarbital 10 – 40 mg/l 80 – 120 h 25 d CYP2C9, CYP2C19, UGT
Phenytoin4 Phenytoin 10 – 20 mg/l 20 – 60 h 13 d CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, UGT
Pregabalin3 Pregabalin 2 – 5 mg/l 6 h 2 d primär renal
Primidon4 Primidon 5 – 10 mg/l 14 – 15 h 16 – 25 d CYP2C9, CYP2C19, UGT
Phenobarbital 10 – 40 mg/l 80 – 120 h 29 d
Retigabin6 Retigabin 0,45 – 0,9 mg/l 6 – 10 h 2 d NAT, UGT
Rufinamid2 Rufinamid 5 – 30 mg/l 6 – 10 h 2 – 3 d Carboxylesterase
Stiripentol4 Stiripentol 1 – 10 mg/l 4 – 13 h 3 d CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4
Sultiam3 Sultiam 2 – 8 mg/l 3 – 30 h 6 d non-CYP
Tiagabin3 Tiagabin 20 – 200 µg/l 7 – 9 h 2 d CYP3A4
Topiramat3 Topiramat 2 – 10 mg/l 19 – 23 h 7 d renal, non-CYP, UGT, Pgp
Valproinsäure5 Valproinsäure 50 – 100 mg/l 15 – 30 h 3 – 6 d CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, UGT
Vigabatrin3 Vigabatrin 2 – 10 mg/l 5 – 8 h 2 d primär renal
Zonisamid5 Zonisamid 10 – 40 mg/l 49 – 77 h 16 d CYP3A4
*  Der Wirkspiegel bezieht sich auf die Summe aus Muttersubstanz und aktivem Metabolit.
1,2,3,4,5,6  Die Wirkstoffe werden methodenbedingt zugleich bestimmt.

Oxcarbazepin und Eslicarbazepin wirken über die gleichen aktiven Metaboliten 10-OH-Carbazepin.

Stand: März 2024

Literatur

  1. Hiemke et al., Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017, Pharmacopsychiatry, 2017
  2. Johannessen et al., Antiepileptic Drug Interactions – Principles and Clinical Implications, Current Neuropharmacology, 2010
  3. Patsalos, Drug Interactions with the Newer Antiepileptic Drugs (AEDs) Part 1 & Part 2, Clinical Pharmacokinetics, 2013
  4. Patsalos et al., Clinically Important Drug Interactions in Epilepsy, Lancet Neurology, 2003
  5. Goodman and Gilman’s The Parmacological Basis of Therapeutics 12th Edition, McGrawHill, 2011
  6. Fachinformationen der Hersteller (Carbamazepin: Tegretal, Novartis Pharma, Stand 11/2016; Eslicarbazepin: Zebinix, Bial, Stand 04/2017; Ethosuximid: Petnidan, Desitin, Stand 12/2016; Felbamat: Taloxa, MSD, Stand 11/2016; Gabapentin: Neurontin, Pfizer, Stand 12/2016; Lacosamid: Vimpat, UCB, Stand 09/2017; Lamotrigin: Lamictal, GSK, Stand 10/2016; Levetiracetam: Keppra, UCB, Stand 03/2017; Mesuximid: Petinutin, Pfizer, Stand 06/2016; Oxcarbazepin: Trileptal, Novartis Pharma, Stand 11/2017; Phenobarbital: Luminal, Desitin, Stand 12/2016; Phenytoin: Phenhydan, Desitin, Stand 09/2017; Pregabalin: Lyrica, Pfizer, Stand 07/2017; Primidon: Liskantin, Desitin, Stand 11/2014; Rufinamid: Inovelon, Esai, Stand 01/2017; Stiripentol: Diacomit, Desitin, Stand 06/2014; Sultiam: Ospolot, Desitin, Stand 08/2017; Topiramat: Topamax, Janssen, Stand 04/2017; Valproinsäure: Ergenyl, Sanofi, Stand 07/2016; Vigabatrin: Sabril, Sanofi, Stand 02/2014; Zonisamid: Zongeran, Esai, Stand 01/2017)

Autor

Dr. med. Dr. rer. nat. Leif Gerrit Hommers / Revision 2024 Dr. med. Jakob Adler